可卡因成瘾有得治?试验者:忍3分钟摆脱一生痛苦

2017-09-14 08:35:00 网易科学人 分享
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  出品|网易科学人栏目组

  译者|翟中超

图注:唐纳德·贝克一边观看可卡因图像一边接受脑回路磁刺激治疗。

  2012年,意大利中部城市佩鲁贾,卧室内的卢卡·罗西正设法上吊自杀。当挂在上吊用的腰带上的罗西开始感到窒息时,他的未婚妻出乎意料地走了进来。在死亡前的最后一刻,罗西获救了。

  这位35岁的医生拥有一切让自己活下去的理由:一份医疗事业、正打算组建家庭、以及支持自己的父母。但罗西对可卡因严重上瘾,他在进入医学院不久后染上了这个习惯,当时他还自信地认为能控制住自己。自从染上可卡因,罗西就陷入热烈与癫狂,他不再会哭也不再会笑。罗西虽然意识到自己的状态会危及到自己的病人,但也未能做出改变,因为除了想获取下一份可卡因,他对什么事都漠不关心。“这种感觉令人想要自杀,因为你会感到无尽的空虚,”罗西说道。在自杀前头几个月里,罗西并没有停止使用可卡因,这个习惯每月会花费3500美元。2013年初,罗西得知自己的未婚妻怀孕了。罗西对此压力陡增,他为自己即将获得父亲的身份而感到害怕,于是他抽得更严重了——他没有停止,也无法停止。

  然后,在2013年4月份时,罗西的父亲,一位化学家,偶然看见当地报纸上一篇介绍《自然》(Nature)杂志上最新研究的文章。由美国国家药物滥用研究所(National Institute on Drug Abuse)的安东内洛·邦奇和陈比利率领的神经系统科学家团队在巴尔第摩和马里兰曾研究过被强迫吸食可卡因的老鼠。研究人员发现这些动物已经强烈成瘾,为了得到可卡因,它们能够忍受对脚部的反复电击!这些老鼠接受过基因改造因此它们的神经元可以通过光来控制。当研究人员在刺激动物负责控制冲动的大脑区域时,这些老鼠基本上会戒除可卡因上瘾。“它们几乎会立即停止寻找可卡因,”邦奇说道。

  邦奇和论文合著者表示对人脑中类似区域(在前额后侧的前额皮质区)的定向刺激能够帮助可卡因强迫性上瘾者。在那篇意大利报纸的文章中,邦奇解释经颅磁刺激?(transcranial magnetic stimulation,简称TMS)这种触发神经活动的无创检测法可能会起到效果。

  罗西的父亲开始疯狂地寻求帮助,他找到了路易吉·加林贝蒂。加林贝蒂是一名研究成瘾症的杰出的意大利医生,他在帕瓦多经营着自己的诊所。罗西和父亲来到加林贝蒂的诊所,手里还拿着那份报纸。“我儿子是个瘾君子,您能帮助他吗?”罗西的父亲恳求道。

  图注:定位架;线圈;磁场。“磁性药物”,在头皮附近的线圈中产生的电脉冲引发磁场的变化从而在大脑皮层中产生电流。改变传送到皮质的磁脉冲的频率和模式可以调节神经元活动。多重刺激策略正被用于对抗可卡因成瘾。皮质;①背外侧前额叶皮质;②腹正中前额叶皮质;中脑;尾状核;伏核;(中脑)腹侧被盖区。

  图注:“冰”(执行控制)回路。在一种经颅磁刺激中,脉冲每秒会释放许多次,断断续续会持续几分钟。这种断断续续的对背外侧前额皮质的刺激可以传送到中脑来强化“冰”(右图深粉色区域)回路以消除觅药冲动。

  “火”回路(渴望获得可卡因,活跃度很高)。应用于腹正中前额叶皮层的断续刺激被认为可以抑制“火”(浅粉红色)回路的神经元,该回路与中脑的伏核和腹侧被盖区相连。当人们对可卡因上瘾后,暴露在白色粉末这种诱因前就能使这片区域异常活跃。

  自从罗西访问加林贝蒂诊所后,经颅磁刺激便引起了一小部分研究人员和医生的兴趣,他们使用这项技术治疗可卡因成瘾,当然此时也会有怀疑者表示疑虑。加林贝蒂在对32名可卡因患者进行了初步研究后得出了鼓舞人心的结果,他开始在诊所内提供这种疗法,他和他的同事到现在已经治疗了300多名成瘾者。

  关于经颅磁刺激对觅药冲动的控制正在进行更多的严格的测试。去年,在查尔斯顿(美国西弗吉尼亚州首府)由南卡罗莱纳医科大学神经生物学家科琳·汉隆率领的研究小组针对这种疗法启动了第一个随机双盲试验。今年5月,位于墨西哥城的国家精神病学研究所启动了第二个随机双盲试验。在巴尔的摩,美国国家药物滥用研究所的研究人员正在进行一项对可卡因上瘾者的初步研究,这是在为明年启动的一项大型对照试验做准备。

  经颅磁刺激并非新出的医学手段,该疗法已经被证实能够治疗抑郁症。但是在药物成瘾的治疗上,科学家还需要进行更多的研究。尽管经颅磁刺激对治疗抑郁症有效,但没人确切地知道如何把这项技术很好地应用于可卡因成瘾者的大脑上,并且不同患者对这种疗法的反应也会不同。“关于经颅磁刺激我们还有许多不懂的地方,因此如果当前治疗试验不起作用我们也不会感到惊讶,”医生迈克尔·福克斯说道。福克斯是位于波士顿的哈佛医学院?(Harvard Medical School,HMS)的大脑成像专家,他还用经颅磁刺激治疗抑郁症患者。福克斯对经颅磁刺激治疗成瘾症怀有很大信心。

  汉隆和其他研究人员对经颅磁刺激怀有信心。“在过去的3到5年里,关于药物滥用的基础科学研究告诉我们这种疗法是很有潜力的,”汉隆说道。美国大约有100万人对可卡因上瘾,而全世界有1300万上瘾者,所以对有效疗法的需求是广泛而迫切的。常见的成瘾有尼古丁、酒精,最显著、影响也更大的是海洛因和合成的阿片类药物,因此,如果这种疗法仅证明对可卡因上瘾有效,那么是不会被美国食品和药物管理局批准的。食药管理局的规定虽然苛刻但也有其自己的考虑,因为很多上瘾症状在戒除后如果没有相应干预会再次复发,试图戒烟的人1年复发率徘徊在80%左右!

  “想象一下,如果经颅磁刺激成为了第一个被批准的用于可卡因成瘾的神经生物学疗法。这是一件大事、一种改变游戏规则的疗法,”邦奇说道。(在得到美国国家药物滥用研究所批准后,邦奇得以在试验期内和加林贝蒂组成金融合作伙伴关系,他们在米兰开设了一家治疗毒品成瘾的诊所,此举是和试验遥相呼应的。)

  英国谢菲尔德大学医学物理学家安东尼·巴克在1985年引进了经颅磁刺激,这项技术被作为探索人类神经生理学的实验室工具。通过在头皮附近的运动皮质上方安置一个电磁感应圈,然后电磁圈输送短暂而强烈的脉冲电流,巴克和同事的手和腿产生了不随意的运动。他们推测这种由线圈电流产生的作用于皮质和大脑外层的时变磁场会刺激神经元的活动。

  首先,研究人员利用经颅磁刺激来研究运动皮质如何控制运动,然后检查盲人的视觉皮层是如何工作的。在上世纪90年代,研究人员开始试验重复经颅磁刺激(Repetitve Transcranial Magnetic Stimulation,简称rTMS)。他们已经对低频刺激有些了解了,他们利用每秒钟1脉冲(1赫兹)降低了神经元的活跃度,而5到20赫兹的高频脉冲使细胞更易于活跃。他们发现抑郁者会对高频重复经颅磁刺激做出响应,大概是因为高频脉冲促进了迟钝的神经元的活跃。与之相比,低频经颅磁刺激似乎能抑制令精神分裂症患者抓狂的幻听。

  研究人员还用重复经颅磁刺激试验了患有强迫症、创伤性应激障碍、中风、帕金森氏病、癫痫、耳鸣和慢性疼痛的病人。自2009年以来,他们一直在对其他上瘾行为(主要是尼古丁和酒精)进行测试。最近,由于对阿片类药物的关注使得包括汉隆在内的许多研究小组已经开始评估经颅磁刺激对此类高风险上瘾人群的治疗效果。

  2008年,重复经颅磁刺激治疗难治性抑郁症在美国得到批准,这是迄今为止唯一被批准的临床应用。欧洲、加拿大及其他地方的监管部门也批准了这项技术在抑郁症中的使用。但怀疑者表示支持数据不足为信,他们还认为仅在美国就有超过700台重复经颅磁刺激设备在使用是设备生产商夸大疗效的结果。“我所尊敬的同事,我认为他们是诚实的人,他们会对这些设备的疗效起誓。而我不会,”?美国布朗大学精神病学专家沃尔特·布朗说道。布朗主要研究安慰剂效果,他认为重复经颅磁刺激治疗抑郁症大多数成功案例是安慰剂在起作用。

  布朗还怀疑经颅磁刺激能否对抗毒品滥用。“一些经过经颅磁刺激治疗的可卡因成瘾者会得到好转,我对此毫不怀疑。但依我来看这并非疗法本身的效果。”

  “冰”与“火”之歌

  今年5月的一个早上,在美国国家药物滥用研究所巴尔的摩区一间没有窗户的房间里,45岁的长着一张饱经风霜的脸、穿着一件开领衬衫的无业人员唐纳德·贝克正在完成一份计算机问卷。“我在想方设法获取可卡因,”计算机屏幕上给出样一则题目。题目选项为“1”至“7”,数字越大表示欲望越强烈,“7”代表强烈同意。贝克选择了“4”。“如果现在我面前就有可卡因,那我就很难控制住自己了。”贝克在另一则关于可卡因使用量的题目中选择了“5”,“我无法控制自己会使用多少可卡因”。

  贝克是第二名参与预备试验的人,这项预备实验是由博士后在读生沃恩·斯蒂尔在埃利奥特·斯坦的实验室进行的。埃利奥特是美国国家药物滥用研究所的一名神经系统科学家。该预备试验旨在评估重复经颅磁刺激疗法。“上瘾者会说?‘我也想得到治疗,但现在哪有什么有用的疗法啊?’,我希望不久我们就能说经颅磁刺激可以做到。”斯蒂尔说道。

  贝克刚刚做完了为期两天的预备试验。第一阶段试验是为了确定该疗法对可卡因上瘾者的安全性和耐受性,并不是判断疗法是否能降低患者对毒品的渴望。事实上,在今天早上,贝克向斯蒂尔说道:“当你不在面前时,我用了可卡因。”贝克的说法也在随后的尿检中得到了证实。尽管如此,贝克表示自己还是取得了一些进步。在自己症状反复期间,他靠为叔叔修剪灌木丛挣到了150美元,现在他兜里还有120美元。“我抽了30美元的可卡因,然后我问自己刚才究竟干了些什么,我自己有些懊悔。而此前25年间我从未有过这种懊悔,一旦自己开吸就行不下来。但后来我做到了。”

  在25年的吸毒期内,贝克失去了一段婚姻、一座房子和许多份工作。贝克没有车、没有固定工作,也没有和他的三个已经成年的子女联系过。尽管贝克知道这项研究并非旨在显示疗效,他仍然希望这种疗法能帮助自己戒掉毒瘾,他遇到了一位自己想要迎娶的人,当然这并非希望戒除毒瘾的唯一原因。

  大厅内的一所房间里,贝克坐在一个大椅子上,他把下巴放在一个腮托装置上,头上戴着一个紧紧的“帽子”。研究人员在贝克头上标记出靶向区域。在离发际线不远头骨左边是左背外侧前额叶皮层,这是一个关键部分,这片大脑区域负责抑制冲动刺激,通常被称为执行控制网,为了易于理解,我们此处称之为“冰”,意指“抑制冲动”的活跃度不够。因为左背外侧前额叶皮层与更深层的大脑区域有着广泛联系,成像研究表明那些对可卡因上瘾的人的更深层的大脑区域并不活跃。研究人员使用一种被称为“短阵快速脉冲刺激”的重复经颅磁刺激,这种疗法在脉冲发出的时候,其频率就像机关枪一样。这项疗法需进行10天,每天3次,每次3分钟。

  “忍受3分钟的疼痛就可以摆脱一生的痛苦。”

  ——试验参与者唐纳德·贝克

  重复经颅磁刺激治疗期间声音较大,每次脉冲背后的电磁力会生成一种能被人耳听到的咔嗒声,但受试者不必担心,因为这里有很好的安全记录,当然这并不意味着治疗过程就是令人愉快而享受的。脉冲导致线圈下的头皮肌肉产生收缩,大约三分之一受试者表示感到疼痛。“如果有人拿着橡皮筋拉紧后再松开抽你,你肯定不想让他这么干。”斯坦说道。“你的大脑不会感到疼痛,但你的头皮和颅骨会感受到。”短暂的头皮发痛是唯一常见的副作用,有一半受试者会有这种感觉。在治疗过程中,受试者很少会发生痉挛。

  如果10个受试者能够忍受治疗并且没有出现安全问题,斯蒂尔团队将对60名可卡因上瘾者进行双盲二期试验,研究团队尤其对痉挛发作非常关注。受试者将被随机分配接受实际治疗还是虚假治疗。为了保证受试者和研究人员都不知道谁接受了何种治疗,试验确定受试者使用的线圈看起来都是一样,同时向虚假治疗组复制了重复经颅磁刺激产生的声音和头皮感觉。研究人员在试验前会收到一份随机编码,告诉他们去观察记录哪些受试者。为了测试这项疗法是否对可卡因上瘾者产生效果,研究团队计划使用磁共振功能成像来探测重复经颅磁刺激是否增强了执行控制网区域的活跃度。

  贝克为期10天的治疗现在已经进展到一半。美国国家药物滥用研究所医生贝蒂·萨摩荣负责贝克的治疗。萨摩荣将这个线圈“帽子”戴在贝克头皮上,她的眼睛紧盯着追踪线圈位置的显示屏,显示屏上与线圈位置有关连的红点就是靶向目标的标记,也就是背外侧前额叶区域。

  “你都准备好了吗?”斯蒂尔问贝克。“是的。”

  “现在是十点零二分,”萨摩荣说道。“开始!”

  除了断断续续的滴答声,房间里一片寂静。 贝克的注意力集中在一个屏幕上,上面显示着可卡因以及和大量现金的图片。与此同时,贝克头上的线圈按照50赫兹的方式输出600脉冲——持续2秒后暂停10秒再继续按此规律进行——这个过程大约3分钟。

  贝克的眼睛紧紧斜视又闪闪发光,嘴巴也变成一条紧闭的紫色横线。然后治疗结束了。“忍受3分钟的疼痛就有可能摆脱一生的痛苦。”贝克说道。

  为有效的重复经颅磁刺激定义参数——输出多少脉冲、以何种频率、持续多长时间且作用于大脑的哪片区域——对于寻求将其用于对抗可卡因和其他成瘾症的研究人员来说,这仍然是一个根本性的挑战。大多数的努力都是针对“冰”的,背外侧前额叶是脉冲控制区的关键部分。但是在斯坦那里得到过训练的汉隆有着不一样的思考。汉隆在南卡罗来纳医科大学组建自己的实验室之前就选择了不同的靶向目标:“火”回路——这片区域会发射关于奖励、渴望的冲动。非吸毒人员在看到诸如可口的食物这类照片时大脑中这片区域就会变得活跃。但可卡因上瘾者看到象征可卡因的有关物品或者毒品本身时大脑中这片区域就会表现的过于活跃。不同于断续的脉冲刺激,汉隆希望通过连续的刺激来抑制“火”回路区域的活跃度。

  在9月1日发表于《药物与酒精依赖》(Drug and Alcohol Dependence)期刊上的一份研究报告中,汉隆团队发现25个可卡因上瘾者经过重复经颅磁刺激疗法后在该回路的一个关键的位置上明显降低了神经元活跃度。这种疗法似乎也抑制了功能相关区域(关于毒品激活与刺激的区域)的活跃度,这片区域如果不加抑制的话会非常活跃,也就意味着毒瘾者更易被眼前的毒品或与毒品相关的物品所动摇。

  因为汉隆的姐姐正在与海洛因成瘾作斗争,所以她对成瘾有着较为直观和近距离的体会。汉隆承认自己团队的研究是初步的,她的团队在一天6次研讨θ短阵快速脉冲刺激(theta burst stimulation,TBS),他们认为可能需要几周的治疗来改变大脑回路。但有着国家药物滥用研究所的支持,在去年八月汉隆开始招募参与为期更长的双盲试验的受试志愿者来检验这种疗法是否能够降低大脑“火”区域的活跃度。“我们是乐观的,”汉隆说道,“我相信我们能够改变吸食可卡因的人。”

  消除对可卡因“快感”的记忆

  “乐观”这个词已经不能形容加林贝蒂了,因为他对疗效几乎是确信无疑的。当2013年罗西和他的父亲出现在加林贝蒂帕的诊所时,他已经治疗过依赖可卡因达20年之久的患者了。加林贝蒂为了治疗成瘾者曾尝试过心理疗法、药物治疗以及住院治疗,遗憾的是这些疗法收效甚微。“可卡因成瘾是一种大脑回路疾病,”加林贝蒂说道。“但是此前我们使用的治疗方法中没有一个是纠正这些回路的,所以结果可想而知。”

  加林贝蒂之前试着通过抗抑郁药、抗焦虑药和心理疗法来帮助罗西。因为毫无效果,罗西后来选择离开加林贝蒂的诊所,他对可卡因上瘾更严重了。在花了4个月时间研究了发表在《自然》杂志上的那篇文章后,加林贝蒂购买了一部经颅磁刺激设备,他和他的雇员在学习如何使用后用这个设备治疗了两名可卡因瘾君子。而即将当父亲的罗西正在摇摇晃晃地毁灭,就在这时,加林贝蒂联系到他并问道是否想成为第三个接受经颅磁刺激治疗的人。

  罗西生动地回忆了他第一次使用重复经颅磁刺激接受治疗后的情景。“那是一个炎热的八月,当我走出诊所后,我发现这街道、这鹅卵石是如此的美丽,一切都是如此美好。我觉得自己此生好像从没使用过毒品。”

  但是罗西的未婚妻认为重复经颅磁刺激就是个骗术,罗西未婚妻也是一名医生,她向加林贝蒂和他的雇员提出了质疑。后来,罗西的未婚妻明确表示自己不相信第一次治疗对罗西有帮助,因此罗西退出了加林贝蒂的治疗项目。不过退出后的罗西旧病复发,在2013年9月下旬女儿出生后的2天,他再次来到帕多瓦,在这里,他参加了一个为期6个月的重复经颅磁刺激的疗程。罗西说从那以后他再也没有使用过可卡因。

  加林贝蒂和他的同事,心理学家阿尔贝托·特兰内奥,很快就开始将患者纳入由几个意大利组织和美国国立卫生研究院(National Institutes of Health,NIH)资助的非盲治疗研究中。就像治疗罗西时一样,这家诊所用高频重复经颅磁刺激对16名可卡因上瘾者进行治疗,疗法旨在通过刺激背外侧前额叶来增强“冰”回路的活跃度。而对照组的另外16位可卡因上瘾者将接受常规药物治疗。在为期29天的研究中,同接受常规药物治疗的对照组相比,接受经颅磁刺激的治疗组使用可卡因的欲望显著降低并且通过无可卡因尿检的人显著较多。包括国家药物滥用研究所的邦奇在内的研究人员在去年12月的《欧洲神经精神药理学》(European Neuropsychopharmacology)杂志上报道了这项研究。(对照组的可卡因上瘾者后来也接受了重复经颅磁刺激治疗;报道作者称对照组的症状也得到显著改善。)

  加林贝蒂和特兰内奥不觉得有必要等待更大更严格的试验,比如美国国家药物滥用研究所需要花数年的时间才能完成的试验。当加林贝蒂的研究发表的时候,他们在帕多瓦的诊所已经治疗了220名可卡因上瘾者——这220名瘾君子现在已经成为“信徒”。到今年7月31日,这一数字达到了342。(平均而言,诊所每一疗程收费100英镑,但诊所表示没钱看病的人可以接受免费治疗。)“尽管在论文发表前我们没有讨论细节,但结果是鼓舞人心的,”帕多瓦团队说道。对特兰内奥而言,重复经颅磁刺激对可卡因上瘾者的作用是简单明了的,就像接受治疗的患者失去了可卡因“快感”一样简单明了。

  四年后,终于有了一套完整的重复经颅磁刺激治疗方案,据大家所说罗西直到现在仍未再使用过可卡因。尽管罗西和他的未婚妻在2015年分手了,但他说他现在有着一份更幸福的关系,他的女儿快4岁了,他和女儿会去当地的公园,他假装吃昆虫逗得女儿开心大笑。罗西将要完成综合内科的实习培训,他还正在准备学习血管学。罗西说自己不再想用可卡因了,“因为生命中有更重要的事。”

  贝克在8月初接受采访时也表示他不再用可卡因了。贝克花了几天时间写了一份提案,敦促政策制定者采取更多措施帮助康复的患者过渡到独立正常的生活。贝克此前一段时间仍在想着可卡因。“但我并未采取行动,同以前相比,我会更多地思考一下行动的后果。”也许贝克的“冰”回路由于受到经颅磁刺激而变得活跃了。

  国家药物滥用研究所的研究团队对可能在明年推出的后续试验雄心勃勃,他们还希望试验将产生更多这样的充满希望的结果。“这个经颅磁刺激的故事显示了我们有直接干预脑回路的机会,这是相当激动人心的,”斯坦说道。“问题是:经颅磁刺激会笑到最后吗?”

  注: 文中卢卡·罗西为化名。

责编:李文瑶